HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，拟开发用于治疗2型糖尿病和减重。该药不仅可通过激活人的GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，而且还可通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入。目前全球新一代的GLP-1药物主要指丹麦诺和诺德生产的司美格鲁肽（Semaglutide，又称索马鲁肽），降糖版中文商品名诺和泰（Ozempic），减重版诺和盈（Wegovy）和口服版诺和忻（Rybelsus）；此外，还有美国礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，又称替西帕肽）。

根据I期临床研究（HRS-7535-101）显示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征，支持每天1次给药，除具有明显的降糖作用外，给药4周后可使体重较基线下降4.38 kg（6.63%）。

研究药物：HRS-7535片（III期）

登记号：CTR20243398

试验类型：对照试验（VS 达格列净）

适应症：二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病

申办方：山东盛迪医药有限公司

用药周期

HRS-7535片的规格：30mg/片 、60mg/片；用法用量：口服，每日 1 次，每次30mg或60mg或90mg；用药时程：共用药52周。

达格列净片的规格：10mg/片；用法用量：口服，每日一次，每次10mg；用药时程：共用药52周。

入选标准

1、男性或女性，签署知情同意书当日，18周岁≤年龄≤75周岁。

2、筛选时，根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》诊断标准，存在2型糖尿病病史≥3个月。

3、筛选时，7.5%≤HbA1c≤11.0%（当地实验室检测）。

4、筛选时，稳定治疗2型糖尿病≥8周，且整个试验期间无计划改变相应治疗方案。筛选时治疗方案为在规律饮食和运动控制基础上，使用二甲双胍单药稳定治疗≥8周且日剂量≥1500mg或最大耐受剂量日剂量≥1000mg（二甲双胍剂量符合说明书要求）。

5、筛选时，19.0kg/m2≤体重指数（BMI）≤40.0kg/m2。

6、试验前自愿签署知情同意书，并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，有能力且愿意遵守方案要求完成本研究（例如自我监测血糖和记录受试者日志）。

7、从签署知情同意书开始至末次给药后2周内受试者无生育计划，且愿意采用方案规定的高效避孕措施。

排除标准

1、筛选或随机时以下实验室检查结果异常：空腹静脉葡萄糖>15mmol/L；丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；淀粉酶和/或脂肪酶>3×ULN；空腹甘油三酯（TG）>11.3 mmol/L；降钙素≥50ng/L；肾小球滤过率估计值（eGFR）<45 mL/min/1.73m2（采用慢性肾脏疾病流行病学协作组[CKD-EPI]公式计算）；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥1000mg/g；乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒DNA（HBV-DNA）>ULN。

2、筛选或随机时心电图检查结果显示具有临床意义的异常，且可能影响受试者安全，包括但不限于室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、二度或三度房室传导阻滞等。

3、筛选或随机时心电图检查结果提示心率>100 bpm或QTcF >480ms。若心率或QTcF异常，可加测两次心电图取三次平均。

4、筛选或随机时存在未得到控制的严重高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）。

5、诊断或怀疑为1型糖尿病、特殊类型糖尿病或继发性糖尿病。

6、筛选前6个月内出现糖尿病急性并发症（糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、高血糖高渗状态等）。

7、筛选前6个月内出现重度低血糖事件或反复发生低血糖事件（一周内低血糖事件≥3次，或经研究者判断的其他低血糖事件）。

8、筛选时有需要急性治疗的增殖性视网膜病或黄斑病变、痛性糖尿病神经病变、糖尿病足溃疡、间歇性跛行。

9、筛选前6个月内，受试者已知患有具有临床意义的下列疾病：包括但不限于神经、精神、心血管、内分泌、消化道、呼吸、泌尿、血液、免疫系统等疾病（2型糖尿病相关疾病除外），经研究者判断可能干扰试验结果或对研究药物给药造成额外风险。

10、既往或已知有甲状腺髓样癌（MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）病史或家族史。

11、既往或已知有急性或慢性胰腺炎病史、胰腺损伤病史、急性胆囊炎病史或有症状/需治疗的胆囊疾病（已接受胆囊切除的受试者经研究者判断可以入组的除外）。

12、既往有明显胃肠道疾病（如胃出口梗阻、炎症性肠病、活动性溃疡等）病史，或接受过胃肠道手术者（胃肠息肉切除术和阑尾切除术除外），或长期服用直接影响胃肠道动力药物者。

13、筛选前存在甲亢病史，或筛选时存在甲亢，或存在未能稳定控制的其他甲状腺疾病（甲状腺激素替代治疗方案至少稳定8周，且试验期间不计划改变治疗方案的受试者除外）。

14、筛选前6个月内存在严重心脑血管疾病史，包括但不限于：出现充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会[NYHA] Ⅲ-Ⅳ级）、不稳定型心绞痛、脑卒中、心肌梗死、严重心律失常或进行过冠脉血运重建术；或筛选时计划接受冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建术。

15、已知或疑似抑郁症、双相情感障碍、自杀倾向、精神分裂症或其他较严重的精神疾病者；或精神上无行为能力或有语言障碍，无法充分理解试验方案或不愿意与研究中心工作人员合作者。

16、筛选前5年内有恶性肿瘤病史，治愈的局部癌症除外，如：局部皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、前列腺原位癌。

17、筛选或随机时处于尿路感染或生殖器感染状态，或既往存在因使用SGLT2抑制剂引起的尿路感染或生殖器感染病史。

18、筛选前3个月内使用GLP-1受体激动剂类药物（包含GLP-1受体激动剂多靶点类药物）。

19、筛选前3个月内进行过全身性糖皮质激素治疗（累计使用<14天或者局部外用、吸入、眼内、鼻腔给药除外）。

20、筛选前3个月内使用三环类抗抑郁药物、非典型抗精神病药和情绪稳定剂（如丙咪嗪、氯丙嗪、阿米替林、米氮平、氯氮平、奥氮平、帕罗西汀、苯乙肼、硫利达嗪、丙戊酸及其衍生物、锂盐等）。

21、筛选前3个月内进行减重治疗，包括减轻体重的强化饮食或运动疗法、药物治疗、手术治疗（大于1年的吸脂手术史除外）、保健品或其他特殊疗法。

22、筛选或随机时，自述3个月内体重变化超过±5%，或试验期间计划进行减轻体重的强化饮食或运动疗法（糖尿病饮食运动控制措施除外）。

23、筛选前3个月内参加过任何药物或医疗器械的临床试验或仍在研究药物5个半衰期内（以两者中较长时间者为准）。参加临床试验定义为：签署知情同意，并使用过试验用药品（含安慰剂）或试验医疗器械。

24、已知或疑似对本研究药物或其组分过敏。

25、已知或疑似存在药物或酒精滥用史，且研究者判断不适宜参加本临床试验。

26、筛选前3个月内，有献血史或失血量≥400mL或接受过输血者。

27、妊娠、哺乳期、计划在试验期间妊娠的女性。

28、不能耐受静脉穿刺采血或恐针。

29、经研究者判断不适宜参加本临床试验的任何状况。

研究中心

安徽合肥、宣城、蚌埠、马鞍山、黄山

北京

福建厦门

广西南宁、柳州、桂林

甘肃兰州

河北沧州、秦皇岛、邯郸

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